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m6A甲基化在肿瘤中的分子机制及其临床应用

N6-甲基腺苷(m6A)RNA修饰变化可调节真核生物中RNA的代谢过程,包括翻译、加工、剪接、转运和降解。m6A受甲基化酶(“writers”),脱甲基酶(“erasers”)和优先识别m6A修饰的蛋白质(“readers”)的调节。m6A的失调可能导致肿瘤发生和发展。本综述强调了m6A修饰在肿瘤发生过程中的潜在机制并进一步阐述了m6A相关蛋白可作为肿瘤治疗的潜在靶点(图1)。

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图1 m6A在肿瘤中扮演“双刃剑”角色


从20世纪50年代起, 不同种类的RNA化学修饰不断被发现。在真核生物转录本中已鉴定出许多种类的RNA修饰(图2)。自1974年首次被发现以来,N6-甲基腺苷(m6A)RNA修饰被定义为腺苷酸N6位置上的甲基化,为RNA修饰研究带来了新的曙光。m6A被认为是最丰富的mRNA修饰,广泛分布在大多数真核生物中,包括哺乳动物、植物、昆虫、酵母和某些病毒。“writers”,“ erasers”和“readers”蛋白的鉴定和识别,以及近年来高通量测序手段的发展,为m6A RNA修饰提供了新的研究思路。

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图2 真核生物转录本中常见的RNA修饰示意图


01

m6A的动态调节

RNA m6A修饰是由两种重要的催化蛋白,即甲基转移酶(“writer”)和脱甲基酶(“eraser”)动态、可逆地调控。另一个重要的群体是“reader”蛋白,它们可以解码这些修饰,并募集下游功能复合体,从而执行不同的生物学功能(图3)。

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图3:RNA m6A修饰的机制。m6A修饰是由“writer”蛋白催化的。m6A甲基化可被“eraser”蛋白FTO或ALKBH5逆转。“reader”蛋白则可识别m6A修饰并决定靶RNA的命运。


02

m6A在肿瘤中的作用机理

既往研究已证明m6A甲基化修饰的作用及其调控相关基因的能力,提示m6A可能在促癌或抑癌过程中起重要作用。图4表明了以m6A依赖性方式发生肿瘤的主要原因。图5展示了m6A相关基因在不同肿瘤中的作用。

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图4 m6A的异常调控


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图5 m6A修饰因子在肿瘤的作用机制。不同解剖部位的肿瘤(A);m6A相关基因在不同肿瘤中的作用(B)


03

m6A在肿瘤治疗中的应用

m6A甲基化作为一种广泛的调控机制,可以导致基因异常表达,从而影响肿瘤发生发展。肿瘤的主要治疗方式包括手术、放疗、化疗、靶向疗法和免疫疗法等。耐药性是肿瘤治疗的主要障碍。研究表明,m6A调控蛋白的失调与肿瘤治疗耐药性有关(表1)。m6A RNA修饰可以预测肿瘤治疗的耐药性,并为临床医生及时调整治疗方案提供重要信息。


表1 肿瘤耐药过程中m6A的变化

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总结和展望

肿瘤中的m6A修饰是肿瘤表观遗传研究的一个新兴领域,然而其在肿瘤发生发展中的潜在机制仍未阐明。某些特定基因位点的m6A RNA修饰可作为与肿瘤预后、分子分型和精确诊疗相关的生物标志物。


对未来m6A的在肿瘤中的研究仍有以下期待:

1. 非编码RNA (ncRNA)与多种肿瘤的发生发展密切相关,而m6A RNA修饰如何影响ncRNA的功能值得进一步探索;

2. RNA的m6A修饰调控染色质状态和转录活性(carRNA),刷新了对m6A功能的认识,为肿瘤研究提供了新的思路与研究视角;

3. 考虑到m6A调控蛋白的失调与治疗耐药性肿瘤免疫相关,开发基于m6A的靶向疗法或小分子增敏剂将有广阔应用前景。


原文链接:https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(20)30069-2




作者简介


陈昶同济大学教授,博士生导师,上海市肺科医院副院长,美国胸外科学会(AATS)Active Member,享国务院特殊津贴。长期从事胸部肿瘤外科的研究、转化及推广工作,主要致力于肺部肿瘤外科精准治疗,大气道肿瘤外科技术革新以及胸腔镜手术国内外规范化培训。以通讯及共同通讯作者累计发表SCI论文70余篇,其中包括J Clin Oncol(IF 32.9),J Thorac Oncol(IF 13.3),JAMA Surg(IF 13.6)等。编写胸部肿瘤外科专著7部,获得专利30项。2015年入选上海领军人才培养计划。2019年入选“国家百千万人才工程”计划。荣获2018年教育部科学技术进步奖二等奖、2018年中华医学科技奖二等奖、2017年中华医学科技奖二等奖和2016年上海医学科技奖二等奖等八项省部级奖项。


黄涛中国科学院上海营养与健康研究所青年研究员,生物信息平台负责人,曾在美国纽约西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系从事博士后研究。研究方向为生物医学大数据的机器学习和网络分析,累计引用超过8000次,H指数41,是大数据研究高被引学者。担任超过25份杂志的编委或客座编辑,担任超过120份杂志的审稿人,主编了Methods in Molecular Biology丛书Computational Systems Biology - Methods and Protocols和Precision Medicine - Methods and Protocols分册。


何川,“RNA表观遗传学” 研究领域的发起人之一。2002年至今执教芝加哥大学化学系, 担任芝加哥大学生物物理动态研究所主任, 北京大学合成与功能生物分子中心主任。现任美国芝加哥大学化学系终身教授、John T. Wilson Distinguished Service教授,2013年当选为霍华德休斯医学研究院(HHMI)研究员,是当年唯一入选的华人科学家。同时担任“未来科学大奖”科学委员会成员兼评审委员。2017年荣获Paul Marks肿瘤研究奖,2019年荣获ACS Chemical Biology Lectureship,2020年荣获芝加哥大学Arthur L. Kelly物理科学部杰出贡献奖。


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